Научно-практический журнал
«Клиническая физиология кровообращения»

Главный редактор

Лео Антонович Бокерия, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН, президент ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ


Связь функциональных вариантов генов иммунного ответа и сосудистой регуляции с тяжестью течения и исходом пневмонии, вызванной SARS-CoV-2

Авторы: Титова О.Н., Кузубова Н.А., Волчкова Е.В., Чухловин А.Б., Бархатов И.М., Александрович Ю.С., Буг Д.С., Александров А.Л.

Организация:
1 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Для корреспонденции: Сведения доступны для зарегистрированных пользователей.

Раздел: Анестезиология и реанимация

DOI: https://doi.org/10.24022/1814-6910-2022-19-4-372-382

УДК: 616.1:616.24-002-06]+616.98

Библиографическая ссылка: Клиническая физиология кровообращения. 2022; 4 (19): 372-382

Цитировать как: Титова О.Н., Кузубова Н.А., Волчкова Е.В., Чухловин А.Б., Бархатов И.М., Александрович Ю.С., Буг Д.С., Александров А.Л. . Связь функциональных вариантов генов иммунного ответа и сосудистой регуляции с тяжестью течения и исходом пневмонии, вызванной SARS-CoV-2. Клиническая физиология кровообращения. 2022; 4 (19): 372-382. DOI: 10.24022/1814-6910-2022-19-4-372-382

Ключевые слова: COVID-19, степень тяжести, исходы, генетические варианты, OAS1, VEGF, ApoE, IL-6

Поступила / Принята к печати:  28.11.2022 / 16.12.2022

Скачать (Download)


Аннотация

Актуальность. Восприимчивость к COVID-19 и тяжесть клинических проявлений зависит как от патогенных свойств SARS-CoV-2, так и от возраста пациента, его физического состояния. Кроме того, у больных обнаружен ряд генных вариантов, влияющих на тяжесть и исход COVID-19.

Цель исследования – оценка ассоциаций между рядом генных вариантов, ранее выявленных при пандемии COVID-19, и клиническими параметрами вирусной инфекции у пациентов специализированной пульмонологической клиники.

Материал и методы. Обследован 181 пациент от 20 до 85 лет с верифицированной инфекцией SARS-CoV-2. Маркеры воспаления включали определение в крови С-реактивного белка, интерлейкина-6, D-димера фибрина, фибриногена, ферритина. Степень тяжести определяли по совокупности клинических и лабораторных показателей. У 113 (63%) пациентов констатировано тяжелое течение, у 67 (37%) – средняя степень тяжести заболевания. В отделение реанимации и интенсивной терапии были направлены для лечения 97 (53,6%) пациентов. Доля летальных исходов среди данного контингента – 37%. Генотипирование ДНК, выделенной из лейкоцитов крови, проводили с помощью методик аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Проводили генотипирование аллельных вариантов следующих генов: OAS1 (rs10774671); ACE1 (rs 4343); VEGF (rs3025039); TLR3 (rs3775291); IL-6 (rs1800795); IL-10 (rs1800896); триаллелльный полиморфизм гена ApoE (rs429358/rs7412). Обработку результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики (STATISTICA 5.0).

Результаты. При первичном корреляционном анализе мы обнаружили достоверные корреляции между генотипами 7 генных вариантов и показателями тяжести заболевания только для 3 генов: OAS1, VEGF и ApoE2/3/4. При этом носительство аллеля G гена OAS1 (в том числе, в гетерозиготной форме AG) чаще отмечалось у пациентов, которым требовалась интенсивная терапия, а также при летальных исходах заболевания. Оценка частот генотипов VEGF показала, что генотип СС ассоциирован с меньшей частотой тяжелых клинических форм. Более редкий генотип ТТ не выявлен в группе выживших пациентов (0/84), а среди умерших больных его частота составила 10% (5/67, р = 0,003). Генотип ApoE 3/3 встречался несколько реже в группах пациентов с тяжелым течением заболевания (р = 0,05). Отмечена достоверная корреляция между генотипом GС IL-6 (rs1800795) и уровнями IL-6 в крови на высоте заболевания.

Заключение. Полученные данные позволяют рекомендовать дальнейшее изучение OAS1 (rs10774671) и VEGF (rs3025039) в качестве кандидатных маркеров клинического течения и исхода COVID-19.

Литература

  1. Veerabathiran R., Ragunath B., Kaviarasan V., Mohammed V., Ahmed S.S.S.J. Identification of selected genes associated with the SARS-CoV-2: a therapeutic approach and disease severity. Bull. Natl. Res. Cent. 2021; 45 (1): 79. DOI: 10.1186/s42269-021-00540-y
  2. Horhat F.G., Gundogdu F., David L.V., Boia E.S., Pirtea L., Horhat R. et al. Early evaluation and monitoring of critical patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) using specific genetic polymorphisms. Biochem. Genet. 2017; 55 (3): 204–11. DOI: 10.1007/s10528-016-9787-0
  3. Dos Santos A.C.M., Dos Santos B.R.C., Dos Santos B.B., de Moura E.L., Ferreira J.M., Dos Santos L.K.C. et al. Genetic polymorphisms as multi-biomarkers in severe acute respiratory syndrome (SARS) by coronavirus infection: A systematic review of candidate gene association studies. Infect. Genet. Evol. 2021; 93: 104846. DOI: 10.1016/j.meegid.2021.104846
  4. Mir M.M., Mir R., Alghamdi M.A.A., Alsayed B.A., Wani J.I., Alharthi M.H., AL-Shahrani A.M. Strong association of angiotensin converting enzyme-2 gene insertion/deletion polymorphism with susceptibility to SARS-CoV-2, hypertension, coronary artery disease and COVID-19 disease mortality. J. Person. Med. 2021; 11 (11): 1098. DOI: 10.3390/jpm11111098
  5. Zhong L., Xie Y.Z., Cao T.T., Wang Z., Wang T., Li X. et al. A rapid and cost-effective method for genotyping apolipoprotein E gene polymorphism. Mol. Neurodegener. 2016; 11: 2. DOI: 10.1186/s13024-016-0069-4
  6. Banday A.R., Stanifer M.L., Florez-Vargas O., Onabajo O.O., Papenberg B.W., Zahoor M.A. et al. Genetic regulation of OAS1 nonsense-mediated decay underlies association with COVID-19 hospitalization in patients of European and African ancestries. Nat. Genet. 2022; 54 (8): 1103–16. DOI: 10.1038/s41588-022-01113-z
  7. Bonnevie-Nielsen V., Field L.L., Lu S., Zheng D.J., Li M., Martensen P.M. et al. Variation in antiviral 2',5'- oligoadenylate synthetase (2'5'AS) enzyme activity is controlled by a single-nucleotide polymorphism at a splice-acceptor site in the OAS1 gene. Am. J. Hum. Genet. 2005; 76 (4): 623–33. DOI: 10.1086/429391
  8. Sánchez-González M.T., Cienfuegos-Jiménez O., Álvarez-Cuevas S., Pérez-Maya A.A., Borrego-Soto G., Marino-Martínez I.A. Prevalence of the SNP rs10774671 of the OAS1 gene in Mexico as a possible predisposing factor for RNA virus disease. Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. 2021; 12 (3): 52–60. PMID: 34336138
  9. Huffman J.E., Butler-Laporte G., Khan A., PairoCastineira E., Drivas T.G., Peloso G.M. et al. Multiancestry fine mapping implicates OAS1 splicing in risk of severe COVID-19. Nat. Genet. 2022; 54: 125–7. DOI: 10.1038/s41588-021-00996-8
  10. Song G.G., Kim J.H., Lee Y.H. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and vasculitis susceptibility: a meta-analysis. Hum. Immunol. 2014; 75 (6): 541–8. DOI: 10.1016/j.humimm.2014.02.022
  11. Zhai R., Gong M.R., Zhou W., Thompson T.B., Kraft P., Su L., Christiani D.C. Genotypes and haplotypes of the VEGF gene are associated with higher mortality and lower VEGF plasma levels in patients with ARDS. Thorax. 2007; 62: 718–22. DOI: 10.1136/thx.2006.069393
  12. Kurki S.N., Kantonen J., Kaivola K., Hokkanen L., Mäyränpää M.I., Puttonen H. et al. APOE ε4 associates with increased risk of severe COVID-19, cerebral microhaemorrhages and post-COVID mental fatigue: a Finnish biobank, autopsy and clinical study. Acta Neuropathol. Commun. 2021; 9: 199. DOI: 10.1186/s40478-021-01302-7
  13. Safdari Lord J., Soltani Rezaiezadeh J., Yekaninejad M.S., Izadi P. The association of APOE genotype with COVID-19 disease severity. Sci. Rep. 2022; 12: 13483. DOI: 10.1038/s41598-022-17262-4
  14. Kasparian K., Graykowski D., Cudaback E. Commentary: APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK Biobank Community Cohort. Front. Immunol. 2020; 11: 1939. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01939
  15. González-Castro T.B., Hernández-Díaz Y., PérezHernández N., Tovilla-Zárate C.A., Juárez-Rojop I.E., López-Narvaez M.L. et al. Interleukin 6 (rs1800795) gene polymorphism is associated with cardiovascular diseases: a meta-analysis of 74 studies with 86,229 subjects. EXCLI J. 2019; 18: 331–55. DOI: 10.17179/excli2019-1248
  16. Satti H.S., Hussain S., Javed Q. Association of interleukin-6 gene promoter polymorphism with coronary artery disease in Pakistani families. Sci. World J. 2013; 2013: 538365. DOI: 10.1155/2013/538365
  17. Kerget F., Kerget B. Frequency of Interleukin-6 rs1800795 (-174G/C) and rs1800797 (-597G/A) polymorphisms in COVID-19 patients in Turkey who develop macrophage activation syndrome. Jpn. J. Infect. Dis. 2021; 74 (6): 543–8. DOI: 10.7883/yoken.JJID.2021.046
  18. Babusikova E., Jurecekova J., Jesenak M., Evinova A. Association of gene polymorphisms in interleukin 6 in infantile bronchial asthma. Arch. Bronconeumol. 2017; 53: 381–6. DOI: 10.1016/j.arbr.2016.11.006
  19. Zambrana C., Xenos A., Böttcher R., Malod-Dognin N., Pržulj N. Network neighbors of viral targets and differentially expressed genes in COVID-19 are drug target candidates. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 18985. DOI: 10.1038/s41598-021-98289-x

Об авторах

  • Титова Ольга Николаевна, д-р мед. наук, профессор, директор НИИ пульмонологии; ORCID
  • Кузубова Наталия Анатольевна, д-р мед. наук, заместитель директора НИИ пульмонологии; ORCID
  • Волчкова Елизавета Владимировна, аспирант; ORCID
  • Чухловин Алексей Борисович, д-р мед. наук, профессор, заведующий лабораторией; ORCID
  • Бархатов Ильдар Мунерович, д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотр.; ORCID
  • Александрович Юрий Станиславович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии; ORCID
  • Буг Дмитрий Сергеевич, врач клинической лабораторной диагностики; ORCID
  • Александров Альберт Леонидович, д-р мед. наук, профессор, руководитель отдела клинической и экспериментальной патологии органов дыхания; ORCID

 Если вы заметили опечатку, выделите текст и нажмите Alt+A