Научно-практический журнал
«Клиническая физиология кровообращения»

ISSN 1814-6910 (Print)
ISSN 2410-9134 (Online)

 

Главный редактор

Лео Антонович Бокерия, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН, президент ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ


Каталог статей ➤ КФК. 2021; 18 (3): 181-256 ➤ Генетические маркеры риска неврологических осложнений в кардиохирургии. Часть 3

Генетические маркеры риска неврологических осложнений в кардиохирургии. Часть 3

Авторы: Кокшенёва И.В., Закарая И.Т.

Организация:
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» (президент – академик РАН и РАМН Л.А. Бокерия) Минздрава России, Рублевское ш., 135, Москва, Российская Федерация

Для корреспонденции: Сведения доступны для зарегистрированных пользователей.

Раздел: Обзоры

DOI: https://doi.org/10.24022/1814-6910-2021-18-3-193-200

УДК: 616.831-005.4:616.12-089

Библиографическая ссылка: Клиническая физиология кровообращения. 2021; 3 (18): 193-200

Цитировать как: Кокшенёва И.В., Закарая И.Т. . Генетические маркеры риска неврологических осложнений в кардиохирургии. Часть 3. Клиническая физиология кровообращения. 2021; 3 (18): 193-200. DOI: 10.24022/1814-6910-2021-18-3-193-200

Ключевые слова: генетическая вариабельность, генетические варианты, ассоциированные с риском неврологических осложнений, генетическая вариабельность регуляторных путей воспалительной реакции, генетическая вариабельность регуляторных путей гемостаза, генетическая вариабел

Поступила / Принята к печати:  22.10.2020 / 27.11.2020

Полнотекстовая версия:  

Аннотация

Несмотря на совершенствование хирургических методов и анестезиологического пособия, частота развития неврологических осложнений после кардиохирургических операций, варьирующих по тяжести от мозговой комы до фокального инсульта, составляет 1–3%, а когнитивного дефицита – до 69%. Это оказывает существенное влияние на показатели летальности, а впоследствии – на качество жизни пациентов. Патофизиология периоперационного неврологического повреждения сложна, включает сложные взаимодействия между регуляторными путями воспаления, гемостаза, липидного обмена и др. В каждом из этих путей были идентифицированы полиморфные генетические варианты. Определенные генетические полиморфизмы могут модулировать риск неврологических осложнений после кардиохирургии. В настоящем обзоре рассмотрены опубликованные данные о выявленных генетических вариантах, связанных с периоперационным неврологическим повреждением у пациентов, перенесших кардиохирургические операции. Эти данные имеют широкие перспективы для клинического применения: во-первых, для лучшего прогнозирования риска развития неврологических осложнений перед кардиохирургической операцией, во-вторых, предоперационный генетический скрининг может позволить изменить хирургическую тактику, предпринять меры, направленные на снижение этого риска, например избегать пережатия аорты во время операции. Кроме того, использование нейропротективных стратегий и/или фармакологических препаратов, особенно у пациентов с очень высоким риском, может способствовать снижению рисков неврологических осложнений.

Литература

  1. Hogue C.W., Palin C.A., Arrowsmith J.E. Cardiopulmonary bypass management and neurologic outcomes: an evidence-based appraisal of current practices. Anesth. Analg. 2006; 103 (1): 21–37. DOI: 10.1213/01.ANE.0000220035.82989.79
  2. Selim M. Perioperative stroke. N. Engl. J. Med. 2007; 356 (7): 706–13. DOI: 10.1056/NEJMra062668 3. Selnes O.A., Gottesman R.F. Neuropsychological outcomes after coronary artery bypass grafting. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2010; 16 (2): 221–6. DOI: 10.1017/S1355617709991196
  3. Filsoufi F., Rahmanian P.B., Castillo J.G., Bronster D., Adams D.H. Incidence, topography, predictors and long-term survival after stroke in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg. 2008; 85 (3): 862–70. DOI: 10.1016/j.athoracsur. 2007.10.060
  4. Tarakji K.G., Sabik J.F., Bhudia S.K., Batizy L.H., Blackstone E.H. Temporal onset, risk factors, and outcomes associated with stroke after coronary artery bypass grafting. JAMA. 2011; 305 (4): 381–90. DOI: 10.1001/jama.2011.37
  5. Mashour G.A., Shanks A.M., Kheterpal S. Perioperative stroke and associated mortality after noncardiac, nonneurologic surgery. Anesthesiology. 2011; 114 (6): 1289–96. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318216e7f4
  6. Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Абуков С.Т., Сандухадзе Б.Р Значение генетического полиморфизма медиаторов воспалительного ответа в развитии осложнений после кардиохирургических операций (обзор литературы). Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2016; 9 (1): 13–9.
  7. Grocott H.P., White W.D., Morris R.W., Podgoreanu M.V., Mathew J.P., Nielsen D.M. et al.; Perioperative Genetics and Safety Outcomes Study (PEGASUS) Investigative Team. Genetic polymorphisms and the risk of stroke after cardiac surgery. Stroke. 2005; 36 (9): 1854–8. DOI: 10.1161/01.STR. 0000177482.23478.dc
  8. Mathew J.P., Podgoreanu M.V., Grocott H.P., White W.D., Morris R.W., Stafford-Smith M. et al.; PEGASUS Investigative Team. Genetic variants in Pselectin and C-reactive protein influence susceptibility to cognitive decline after cardiac surgery. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49 (19): 1934–42. DOI: 10.1016/j.jacc. 2007.01.080
  9. Marousi S., Ellul J., Antonacopoulou A., Gogos C., Papathanasopoulos P., Karakantza M. Functional polymorphisms of interleukin 4 and interleukin 10 may predict evolution and functional outcome of an ischaemic stroke. Eur. J. Neurol. 2011; 18 (4): 637–43. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03228.x
  10. Marousi S., Antonacopoulou A., Kalofonos H., Papathanasopoulos P., Karakantza M., Ellul J. Functional inflammatory genotypes in ischemic stroke: could we use them to predict age of onset and long-term outcome? Stroke. Res. Treat. 2011; 2011: 792923. DOI: 10.4061/2011/792923
  11. Revilla M., Obach V., Cervera A., Dávalos A., Castillo J., Chamorro A. A -174G/C polymorphism of the interleukin-6 gene in patients with lacunar infarction. Neurosci. Lett. 2002; 324 (1): 29–32. DOI: 10.1016/s0304-3940(02)00169-6
  12. Nepal G., Yadav J.K., Kong Y. Association between K469E polymorphism of ICAM-1 gene and susceptibility of ischemic stroke: an updated meta-analysis. Mol. Genet. Genomic. Med. 2019; 7 (7): e00784. DOI: 10.1002/mgg3.784
  13. Gao H., Zhang X. Associations of intercellular adhesion molecule-1 rs5498 polymorphism with ischemic stroke: a meta-analysis. Mol. Genet. Genomic. Med. 2019; 7 (6): e643. DOI: 10.1002/mgg3.643
  14. Pola R., Flex A., Gaetani E., Flore R., Serricchio M., Pola P. Synergistic effect of -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter and 469 E/K polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene in Italian patients with history of ischemic stroke. Stroke. 2003; 34 (4): 881–5. DOI: 10.1161/01.STR.0000062346.70983.DF
  15. Liu Y., Geng P.L., Yan F.Q., Chen T., Wang W., Tang X.D. et al. C-reactive Protein -717A>G and -286C>T>A gene polymorphism and ischemic stroke. Chin. Med. J. (Engl). 2015; 128 (12): 1666–70. DOI: 10.4103/0366-6999.158371
  16. Brull D.J., Serrano N., Zito F., Jones L., Montgomery H.E., Rumley A. et al. Human CRP gene polymorphism influences CRP levels: implications for the prediction and pathogenesis of coronary heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (11): 2063–9. DOI: 10.1161/01.ATV.0000084640.21712.9C
  17. Wilson C.J., Finch C.E., Cohen H.J. Cytokines and cognition – the case for a head-to-toe inflammatory paradigm. J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50 (12): 2041–56. DOI: 10.1046/j.1532-5415.2002.50619.x
  18. Reichenberg A., Yirmiya R., Schuld A., Kraus T., Haack M., Morag A., Pollmächer T. Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch. Gen. Psychiatry. 2001; 58 (5): 445–52. DOI: 10.1001/archpsyc.58.5.445
  19. Yaffe K., Lindquist K., Penninx B.W., Simonsick E.M., Pahor M., Kritchevsky S. et al. Inflammatory markers and cognition in well-functioning African-American and white elders. Neurology. 2003; 61 (1): 76–80. DOI: 10.1212/01.wnl.0000073620.42047.d7
  20. Tardiff B.E., Newman M.F., Saunders A.M., Strittmatter W.J., Blumenthal J.A., White W.D. et al. Preliminary report of a genetic basis for cognitive decline after cardiac operations. The Neurologic Outcome Research Group of the Duke Heart Center. Ann. Thorac. Surg. 1997; 64 (3): 715–20. DOI: 10.1016/s0003-4975(97)00757-1
  21. Alberts M.J., Graffagnino C., McClenny C., DeLong D., Strittmatter W., Saunders A.M., Roses A.D. ApoE genotype and survival from intracerebral haemorrhage. Lancet. 1995; 346 (8974): 575. DOI: 10.1016/s0140-6736(95)91411-0
  22. Teasdale G.M., Nicoll J.A., Murray G., Fiddes M. Association of apolipoprotein E polymorphism with outcome after head injury. Lancet. 1997; 350 (9084): 1069–71. DOI: 10.1016/S0140-6736(97)04318-3
  23. Slooter A.J., Tang M.X., van Duijn C.M., Stern Y., Ott A., Bell K. et al. Apolipoprotein E epsilon4 and the risk of dementia with stroke. A population-based investigation. JAMA. 1997; 277 (10): 818–21. DOI: 10.1001/jama.277.10.818
  24. Sheng H., Laskowitz D.T., Bennett E., Schmechel D.E., Bart R.D., Saunders A.M et al. Apolipoprotein E isoform-specific differences in outcome from focal ischemia in transgenic mice. J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 1998; 18 (4): 361–6. DOI: 10.1097/00004647- 199804000-00003
  25. Leung J.M., Sands L.P., Wang Y., Poon A., Kwok P.Y., Kane J.P., Pullinger C.R. Apolipoprotein E e4 allele increases the risk of early postoperative delirium in older patients undergoing noncardiac surgery. Anesthesiology. 2007; 107 (3): 406–11. DOI: 10.1097/01.anes.0000278905.07899.df
  26. Heyer E.J., Wilson D.A., Sahlein D.H., Mocco J., Williams S.C., Sciacca R. et al. APOE-epsilon4 predisposes to cognitive dysfunction following uncomplicated carotid endarterectomy. Neurology. 2005; 65 (11): 1759–63. DOI: 10.1212/01.wnl.0000184579. 23624.6b
  27. Newman M.F., Laskowitz D.T., White W.D., Kirchner J.L., Grocott H.P., Stafford-Smith M. et al. Apolipoprotein E polymorphisms and age at first coronary artery bypass graft. Anesth. Analg. 2001; 92 (4): 824–9. DOI: 10.1097/00000539-200104000-00006
  28. Ely E.W., Girard T.D., Shintani A.K., Jackson J.C., Gordon S.M., Thomason J.W. et al. Apolipoprotein E4 polymorphism as a genetic predisposition to delirium in critically ill patients. Crit. Care. Med. 2007; 35 (1): 112–7. DOI: 10.1097/01.CCM.0000251925.18961.CA
  29. Liu C.C., Kanekiyo T., Xu H., Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat. Rev. Neurol. 2013; 9 (2): 106–18. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.263
  30. Bartels K., Li Y.J., Li Y.W., White W.D., Laskowitz D.T., Kertai M.D. et al. Apolipoprotein epsilon 4 genotype is associated with less improvement in cognitive function five years after cardiac surgery: a retrospective cohort study. Can. J. Anaesth. 2015; 62 (6): 618–26. DOI: 10.1007/s12630-015-0337-8
  31. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M., Schulman S.P., Kickler T.S., Becker L.C. et al. Polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N. Engl. J. Med. 1996; 334 (17): 1090–4. DOI: 10.1056/NEJM199604253341703
  32. Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M., Grant P.J. Platelet GP IIIa PlA and GP Ib variable number tandem repeat polymorphisms and markers of platelet activation in acute stroke. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998; 18 (7): 1124–31. DOI: 10.1161/01.atv.18.7.1124
  33. Ramlawi B., Otu H., Rudolph J.L., Mieno S., Kohane I.S., Can H. et al. Genomic expression pathways associated with brain injury after cardiopulmonary bypass. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007; 134 (4): 996–1005. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2007.01.096
****
  1. Hogue C.W., Palin C.A., Arrowsmith J.E. Cardiopulmonary bypass management and neurologic outcomes: an evidence-based appraisal of current practices. Anesth. Analg. 2006; 103 (1): 21–37. DOI: 10.1213/01.ANE.0000220035.82989.79
  2. Selim M. Perioperative stroke. N. Engl. J. Med. 2007; 356 (7): 706–13. DOI: 10.1056/NEJMra062668 3. Selnes O.A., Gottesman R.F. Neuropsychological outcomes after coronary artery bypass grafting. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2010; 16 (2): 221–6. DOI: 10.1017/S1355617709991196
  3. Filsoufi F., Rahmanian P.B., Castillo J.G., Bronster D., Adams D.H. Incidence, topography, predictors and long-term survival after stroke in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg. 2008; 85 (3): 862–70. DOI: 10.1016/j.athoracsur. 2007.10.060
  4. Tarakji K.G., Sabik J.F., Bhudia S.K., Batizy L.H., Blackstone E.H. Temporal onset, risk factors, and outcomes associated with stroke after coronary artery bypass grafting. JAMA. 2011; 305 (4): 381–90. DOI: 10.1001/jama.2011.37
  5. Mashour G.A., Shanks A.M., Kheterpal S. Perioperative stroke and associated mortality after noncardiac, nonneurologic surgery. Anesthesiology. 2011; 114 (6): 1289–96. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318216e7f4
  6. Buziashvili Yu.I., Koksheneva I.V., Abukov S.T., Sandukhadze B.R. The value of genetic polymorphism of inflammatory response mediators in the development of complications after cardiac surgery (literature review). Cardiology and Cardiovascular Surgery. 2016; 9 (1): 13–9 (in Russ.).
  7. Alam A., Hana Z., Jin Zh., Suen K.Ch., Ma D. Surgery, neuroinflammation and cognitive impairment. E. Bio. Medicine. 2018; 37: 547–56. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.10.021
  8. Grocott H.P., White W.D., Morris R.W., Podgoreanu M.V., Mathew J.P., Nielsen D.M. et al.; Perioperative Genetics and Safety Outcomes Study (PEGASUS) Investigative Team. Genetic polymorphisms and the risk of stroke after cardiac surgery. Stroke. 2005; 36 (9): 1854–8. DOI: 10.1161/01.STR. 0000177482.23478.dc
  9. Mathew J.P., Podgoreanu M.V., Grocott H.P., White W.D., Morris R.W., Stafford-Smith M. et al.; PEGASUS Investigative Team. Genetic variants in Pselectin and C-reactive protein influence susceptibility to cognitive decline after cardiac surgery. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49 (19): 1934–42. DOI: 10.1016/j.jacc. 2007.01.080
  10. Marousi S., Ellul J., Antonacopoulou A., Gogos C., Papathanasopoulos P., Karakantza M. Functional polymorphisms of interleukin 4 and interleukin 10 may predict evolution and functional outcome of an ischaemic stroke. Eur. J. Neurol. 2011; 18 (4): 637–43. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03228.x
  11. Marousi S., Antonacopoulou A., Kalofonos H., Papathanasopoulos P., Karakantza M., Ellul J. Functional inflammatory genotypes in ischemic stroke: could we use them to predict age of onset and long-term outcome? Stroke. Res. Treat. 2011; 2011: 792923. DOI: 10.4061/2011/792923
  12. Revilla M., Obach V., Cervera A., Dávalos A., Castillo J., Chamorro A. A -174G/C polymorphism of the interleukin-6 gene in patients with lacunar infarction. Neurosci. Lett. 2002; 324 (1): 29–32. DOI: 10.1016/s0304-3940(02)00169-6
  13. Nepal G., Yadav J.K., Kong Y. Association between K469E polymorphism of ICAM-1 gene and susceptibility of ischemic stroke: an updated meta-analysis. Mol. Genet. Genomic. Med. 2019; 7 (7): e00784. DOI: 10.1002/mgg3.784
  14. Gao H., Zhang X. Associations of intercellular adhesion molecule-1 rs5498 polymorphism with ischemic stroke: a meta-analysis. Mol. Genet. Genomic. Med. 2019; 7 (6): e643. DOI: 10.1002/mgg3.643
  15. Pola R., Flex A., Gaetani E., Flore R., Serricchio M., Pola P. Synergistic effect of -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter and 469 E/K polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene in Italian patients with history of ischemic stroke. Stroke. 2003; 34 (4): 881–5. DOI: 10.1161/01.STR.0000062346.70983.DF
  16. Liu Y., Geng P.L., Yan F.Q., Chen T., Wang W., Tang X.D. et al. C-reactive Protein -717A>G and -286C>T>A gene polymorphism and ischemic stroke. Chin. Med. J. (Engl). 2015; 128 (12): 1666–70. DOI: 10.4103/0366-6999.158371
  17. Brull D.J., Serrano N., Zito F., Jones L., Montgomery H.E., Rumley A. et al. Human CRP gene polymorphism influences CRP levels: implications for the prediction and pathogenesis of coronary heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (11): 2063–9. DOI: 10.1161/01.ATV.0000084640.21712.9C
  18. Wilson C.J., Finch C.E., Cohen H.J. Cytokines and cognition – the case for a head-to-toe inflammatory paradigm. J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50 (12): 2041–56. DOI: 10.1046/j.1532-5415.2002.50619.x
  19. Reichenberg A., Yirmiya R., Schuld A., Kraus T., Haack M., Morag A., Pollmächer T. Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch. Gen. Psychiatry. 2001; 58 (5): 445–52. DOI: 10.1001/archpsyc.58.5.445
  20. Yaffe K., Lindquist K., Penninx B.W., Simonsick E.M., Pahor M., Kritchevsky S. et al. Inflammatory markers and cognition in well-functioning African-American and white elders. Neurology. 2003; 61 (1): 76–80. DOI: 10.1212/01.wnl.0000073620.42047.d7
  21. Tardiff B.E., Newman M.F., Saunders A.M., Strittmatter W.J., Blumenthal J.A., White W.D. et al. Preliminary report of a genetic basis for cognitive decline after cardiac operations. The Neurologic Outcome Research Group of the Duke Heart Center. Ann. Thorac. Surg. 1997; 64 (3): 715–20. DOI: 10.1016/s0003-4975(97)00757-1
  22. Alberts M.J., Graffagnino C., McClenny C., DeLong D., Strittmatter W., Saunders A.M., Roses A.D. ApoE genotype and survival from intracerebral haemorrhage. Lancet. 1995; 346 (8974): 575. DOI: 10.1016/s0140-6736(95)91411-0
  23. Teasdale G.M., Nicoll J.A., Murray G., Fiddes M. Association of apolipoprotein E polymorphism with outcome after head injury. Lancet. 1997; 350 (9084): 1069–71. DOI: 10.1016/S0140-6736(97)04318-3
  24. Slooter A.J., Tang M.X., van Duijn C.M., Stern Y., Ott A., Bell K. et al. Apolipoprotein E epsilon4 and the risk of dementia with stroke. A population-based investigation. JAMA. 1997; 277 (10): 818–21. DOI: 10.1001/jama.277.10.818
  25. Sheng H., Laskowitz D.T., Bennett E., Schmechel D.E., Bart R.D., Saunders A.M et al. Apolipoprotein E isoform-specific differences in outcome from focal ischemia in transgenic mice. J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 1998; 18 (4): 361–6. DOI: 10.1097/00004647- 199804000-00003
  26. Leung J.M., Sands L.P., Wang Y., Poon A., Kwok P.Y., Kane J.P., Pullinger C.R. Apolipoprotein E e4 allele increases the risk of early postoperative delirium in older patients undergoing noncardiac surgery. Anesthesiology. 2007; 107 (3): 406–11. DOI: 10.1097/01.anes.0000278905.07899.df
  27. Heyer E.J., Wilson D.A., Sahlein D.H., Mocco J., Williams S.C., Sciacca R. et al. APOE-epsilon4 predisposes to cognitive dysfunction following uncomplicated carotid endarterectomy. Neurology. 2005; 65 (11): 1759–63. DOI: 10.1212/01.wnl.0000184579. 23624.6b
  28. Newman M.F., Laskowitz D.T., White W.D., Kirchner J.L., Grocott H.P., Stafford-Smith M. et al. Apolipoprotein E polymorphisms and age at first coronary artery bypass graft. Anesth. Analg. 2001; 92 (4): 824–9. DOI: 10.1097/00000539-200104000-00006
  29. Ely E.W., Girard T.D., Shintani A.K., Jackson J.C., Gordon S.M., Thomason J.W. et al. Apolipoprotein E4 polymorphism as a genetic predisposition to delirium in critically ill patients. Crit. Care. Med. 2007; 35 (1): 112–7. DOI: 10.1097/01.CCM.0000251925.18961.CA
  30. Liu C.C., Kanekiyo T., Xu H., Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat. Rev. Neurol. 2013; 9 (2): 106–18. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.263
  31. Bartels K., Li Y.J., Li Y.W., White W.D., Laskowitz D.T., Kertai M.D. et al. Apolipoprotein epsilon 4 genotype is associated with less improvement in cognitive function five years after cardiac surgery: a retrospective cohort study. Can. J. Anaesth. 2015; 62 (6): 618–26. DOI: 10.1007/s12630-015-0337-8
  32. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M., Schulman S.P., Kickler T.S., Becker L.C. et al. Polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N. Engl. J. Med. 1996; 334 (17): 1090–4. DOI: 10.1056/NEJM199604253341703
  33. Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M., Grant P.J. Platelet GP IIIa PlA and GP Ib variable number tandem repeat polymorphisms and markers of platelet activation in acute stroke. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998; 18 (7): 1124–31. DOI: 10.1161/01.atv.18.7.1124
  34. Ramlawi B., Otu H., Rudolph J.L., Mieno S., Kohane I.S., Can H. et al. Genomic expression pathways associated with brain injury after cardiopulmonary bypass. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007; 134 (4): 996–1005. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2007.01.096

Об авторах

  • Кокшенёва Инна Валериевна, д-р мед. наук, ст. науч. сотр.; ORCID
  • Закарая Ираклий Темурович, мл. науч. сотр.

 Если вы заметили опечатку, выделите текст и нажмите Alt+A